Dépression résistante en 2026 : ce que montrent les essais sur la kétamine et le régime cétogène

Après deux essais antidépresseurs distincts, menés à dose et durée adéquates, une dépression peut être qualifiée de résistante. Ce terme décrit un parcours de soins, pas une faute personnelle.

Les publications de 2026 examinent trois pistes avec des questions différentes : la cognition après une perfusion de kétamine, la dissociation avec une forme orale à libération prolongée et le bénéfice d’un régime cétogène à six semaines.

Les résultats changent selon le délai et le critère mesuré. Un signal précoce ne prouve pas une efficacité durable, et une amélioration à un test cognitif ne correspond pas forcément à un changement dans la vie quotidienne.

La résistance demande une stratégie.

Résistante, vraiment? Le mot piège

En réalité, la dépression résistante ne signifie pas qu’aucun traitement ne fonctionnera. Dans les essais cliniques, l’expression désigne généralement une dépression qui persiste après l’échec de deux antidépresseurs distincts, prescrits dans des conditions suffisantes. La définition porte sur la réponse aux traitements déjà tentés, non sur la valeur, la volonté ou la coopération de la personne.

Pour interpréter ce diagnostic, il faut reprendre l’histoire des médicaments, leurs doses, leur durée, leur régularité, les effets indésirables et les éventuelles psychothérapies. Deux traitements peuvent avoir été essayés sans thérapie structurée, sans prise en charge d’un trouble associé ou sans ajustement adapté aux effets secondaires.

L’essai britannique sur le régime cétogène, publié dans JAMA Psychiatry le 4 février 2026, illustre la sélection des participants. Les 88 adultes inclus, âgés de 18 à 65 ans, avaient reçu au moins deux antidépresseurs à dose adéquate et conservaient une dépression au moins modérée, avec un score PHQ-9 d’au moins 15. Les résultats de cet essai ne s’appliquent donc pas automatiquement à une tristesse prolongée, à un épisode débutant ou à une personne qui n’a pas encore reçu de prise en charge complète.

Kétamine IV : le signal cognitif existe

La kétamine intraveineuse à faible dose est étudiée sous le seuil anesthésique pour les dépressions qui répondent mal aux traitements habituels. La question ne concerne pas uniquement l’humeur. La dépression résistante peut s’accompagner de difficultés d’attention, de mémoire, de vitesse de traitement et de contrôle des impulsions. Un traitement qui améliore l’humeur tout en dégradant ces fonctions poserait un problème clinique concret.

Une revue systématique publiée en 2026 dans Psychological Medicine a examiné 21 études portant sur environ 900 à 1 180 adultes souffrant de dépression résistante. Les chercheurs ont recherché les travaux disponibles dans plusieurs bases jusqu’au 15 mai 2025. Ils ont retenu la kétamine administrée par voie intraveineuse et exclu l’eskétamine ainsi que la kétamine intranasale.

Vitesse, mémoire de travail, contrôle exécutif

Les résultats ne signalent pas de détérioration cognitive. Des améliorations apparaissent fréquemment pour la vitesse de traitement et la mémoire de travail. L’attention reste stable ou progresse modestement. Plusieurs essais observent aussi une amélioration du contrôle exécutif, notamment dans des tâches d’inhibition comme le test de Stroop.

La mémoire verbale et la mémoire visuelle donnent des résultats plus irréguliers. L’absence d’effet défavorable ne signifie ni que chaque patient progresse ni que l’effet persiste après la fin des perfusions. Les protocoles, les tests utilisés, le nombre de perfusions et le moment des évaluations différaient trop pour permettre une méta-analyse chiffrée. La revue a donc utilisé une synthèse narrative et un comptage des résultats favorables, stables ou défavorables.

La question suicidaire demande une prudence supplémentaire. Deux études seulement ont examiné directement le lien entre cognition et comportements suicidaires. Les auteurs avancent l’hypothèse qu’un meilleur contrôle exécutif pourrait participer à l’effet antisuicidaire de la kétamine, mais cette hypothèse de médiation ne constitue pas une démonstration. Elle ne remplace pas l’évaluation clinique du risque.

KET01 : moins de dissociation, pas encore d’efficacité durable

Les traitements à base de kétamine peuvent provoquer des effets dissociatifs, une sédation et des variations cardiovasculaires. Ces réactions expliquent la surveillance des formes intraveineuses ou intranasales dans un cadre spécialisé. Une formulation orale à libération prolongée cherche à ralentir et à décaler le pic de concentration, mais cet objectif pharmacologique ne suffit pas à établir un bénéfice clinique.

Deux essais randomisés consacrés au comprimé KET01 ont été publiés le 24 juin 2026 dans JAMA Network Open. Le premier, de phase 1, a comparé une dose unique de 240 mg à 84 mg d’eskétamine intranasale chez 26 hommes adultes en bonne santé. La dissociation était significative avec l’eskétamine, mais pas avec KET01 : le score maximal moyen à l’échelle CADSS atteignait 29,6 points contre 0,7.

Le second essai, de phase 2, a inclus 122 patients ambulatoires souffrant de dépression résistante, répartis dans 29 centres en Allemagne, en Pologne et en République tchèque. Pendant trois semaines, les participants ont reçu 120 ou 240 mg de KET01 par jour, en complément de leur traitement habituel, ou un placebo. Une baisse des symptômes dépressifs apparaissait aux jours 4 et 7. Elle n’était plus statistiquement différente du placebo au jour 21, qui constituait le critère principal.

Le signal de tolérance observé dans l’essai de phase 1 ne transforme donc pas le résultat principal de l’essai de phase 2. Celui-ci ne suffit pas à établir une efficacité durable ni à valider une prise à domicile.

La publication signale des liens financiers entre plusieurs auteurs, HMNC Holding GmbH et Ketabon GmbH, le promoteur de l’étude. Cette information ne permet pas de rejeter le résultat, mais elle compte lorsqu’il faut distinguer un signal précoce d’une preuve clinique solide.

Régime cétogène : un signal, pas une ordonnance

Le régime cétogène réduit fortement les glucides et augmente la part des lipides afin de modifier le métabolisme énergétique et la production de corps cétoniques. Des mécanismes métaboliques, inflammatoires, neurotransmetteurs et liés à l’axe intestin-cerveau sont étudiés. Ces hypothèses biologiques ne suffisent pas à prouver un bénéfice sur la dépression.

L’essai randomisé publié dans JAMA Psychiatry le 4 février 2026 a comparé deux programmes de six semaines chez 88 adultes britanniques souffrant de dépression résistante. Le groupe cétogène recevait des aliments préparés apportant moins de 30 grammes de glucides par jour, avec un accompagnement diététique hebdomadaire. Le groupe contrôle recevait des bons pour acheter une portion supplémentaire de fruits ou de légumes et remplacer les graisses saturées par des graisses insaturées, avec un soutien diététique équivalent.

Les deux groupes se sont améliorés rapidement. À six semaines, le score PHQ-9 avait diminué en moyenne de 10,5 points dans le groupe cétogène et de 8,3 points dans le groupe contrôle. La différence entre les groupes était de 2,18 points, avec une valeur de p égale à 0,05. À douze semaines, elle atteignait 1,85 point, mais l’intervalle de confiance incluait l’absence de différence et la valeur de p était de 0,10.

Aucune différence n’a été observée entre les groupes pour les critères secondaires, notamment l’anxiété, l’anhédonie, les troubles cognitifs, la qualité de vie et le fonctionnement. Aucun événement indésirable grave n’a été rapporté. Le bénéfice supérieur du régime cétogène à six semaines existe donc dans cet essai, mais sa portée clinique reste incertaine et son maintien à douze semaines n’est pas établi.

Surtout, l’étude testait un programme encadré, avec des repas préparés et un suivi diététique. Elle ne validait pas une auto-prescription trouvée sur les réseaux sociauxencore moins l’arrêt d’un traitement psychiatrique. Un régime très restrictif peut aussi être difficile à maintenir et doit être discuté avec les professionnels concernés, en particulier en cas de maladie métabolique, de traitement médical ou d’antécédents de troubles alimentaires.

Lire un résultat avant de changer de traitement

Les essais de 2026 obligent à regarder le délai et le critère mesuré. Une amélioration au jour 4 ne répond pas à la même question qu’une amélioration au jour 21. Un résultat obtenu chez des volontaires sains ne renseigne pas directement sur des patients déprimés. Une différence statistique à six semaines ne garantit pas un bénéfice perceptible ou durable pour chaque personne.

Avant d’interpréter une nouvelle piste comme une solution personnelle, la discussion avec le psychiatre peut suivre quatre étapes :

1. Reconstituer le parcours. Quels médicaments ont été essayés, à quelle dose, pendant combien de temps et avec quelle régularité? Quelles psychothérapies ou interventions complémentaires ont été proposées?
2. Identifier le résultat mesuré. L’étude évaluait-elle l’humeur, les idées suicidaires, la mémoire, le sommeil ou le fonctionnement quotidien? Ces dimensions ne progressent pas forcément ensemble.
3. Vérifier la durée. Le bénéfice observé après quelques jours ou six semaines a-t-il persisté à douze semaines? Le régime cétogène et KET01 montrent ici pourquoi cette question change la lecture d’un essai.
4. Prévoir la surveillance. Toute modification doit intégrer les effets indésirables, les interactions, la tension artérielle lorsque la kétamine est envisagée et le suivi du risque suicidaire.

En cas d’idées suicidaires pressantes, de projet suicidaire ou d’impossibilité à rester en sécurité, il faut contacter immédiatement les urgences ou se rendre dans un service d’urgence. Attendre le prochain rendez-vous peut être dangereux.

Le choix du traitement reste clinique.