Nouveaux traitements de la schizophrénie : ce que montrent les pistes précliniques

Les antipsychotiques disponibles dans la schizophrénie tirent principalement leur activité d’une modulation directe du récepteur D2. Ce mécanisme peut réduire les symptômes positifs, dont les hallucinations et les idées délirantes, mais il ne traite pas suffisamment les symptômes négatifs ni les troubles cognitifs. La tolérance pèse aussi sur la continuité des prises.

Les travaux sur les récepteurs métabotropiques du glutamate, les canaux sodiques et les modèles animaux cherchent donc à élargir la recherche pharmacologique. Ils ne testent pas tous la même chose : certains évaluent une cible en laboratoire, d’autres un comportement chez le rat, d’autres encore une molécule en développement.

La question tient au niveau de preuve.

Le rat ne suffit pas.

Le verrou D2 ne ferme pas toute la maladie

En réalité, la schizophrénie associe trois dimensions que les traitements ne contrôlent pas avec la même efficacité : les symptômes positifs, les symptômes négatifs et les troubles cognitifs. Les premiers comprennent notamment les hallucinations et les idées délirantes. Les seconds peuvent prendre la forme d’un retrait social, d’une baisse de la parole, d’une apathie ou d’un manque de motivation. Les troubles cognitifs concernent entre autres l’attention et les fonctions exécutives.

Une revue publiée le 23 septembre 2021 dans RSC Medicinal Chemistry décrit les traitements disponibles comme des médicaments agissant principalement sur D2. Elle rapporte leur effet sur les symptômes positifs, mais aussi leur incapacité à traiter suffisamment les symptômes négatifs et cognitifs. La charge d’effets indésirables peut en outre conduire à une mauvaise observance.

Cette limite explique l’intérêt pour des mécanismes non centrés sur D2. L’objectif n’est pas de remplacer automatiquement la dopamine, mais d’identifier des médicaments capables de viser des symptômes encore mal pris en charge, avec une tolérance acceptable.

Le glutamate change la question

Une revue publiée en 2017 dans Molecular Brain relie l’intérêt pour le glutamate à l’hypothèse d’un fonctionnement insuffisant des récepteurs NMDA. Les récepteurs métabotropiques du glutamate, ou mGlu, peuvent moduler la transmission glutamatergique, le fonctionnement des récepteurs NMDA et la libération de glutamate. Ils offrent donc plusieurs cibles pharmacologiques distinctes.

Les récepteurs mGlu, une famille à plusieurs portes

Les mGlu comprennent huit sous-types répartis en trois groupes selon leur séquence, leur transduction du signal et leurs propriétés pharmacologiques. Cette organisation permet d’étudier un sous-type précis au lieu de modifier toute la transmission glutamatergique en même temps.

Les modulateurs allostériques positifs, ou PAM, ont facilité cette approche. Dans les modèles animaux, les PAM du récepteur mGlu5 ont montré une efficacité dans des mesures correspondant aux symptômes positifs, négatifs et cognitifs. Les modulateurs allostériques négatifs de mGlu1 ont, eux, montré une activité dans des modèles de symptômes positifs. La revue indique aussi que certains profils de signalisation pourraient conserver une efficacité tout en évitant les effets neurotoxiques observés avec des molécules plus anciennes.

Ces résultats restent précliniques. Une cible qui produit un effet dans un modèle animal mérite d’être étudiée, mais ce résultat ne mesure ni l’amélioration de la vie quotidienne chez une personne ni la tolérance d’un traitement sur la durée.

Quand un rat apprend, la schizophrénie n’est pas reproduite

Le 12 avril 2011, une étude publiée dans The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics a comparé deux bloqueurs des canaux sodiques, GSK2 et GSK3, dans un modèle de déficit cognitif provoqué par la phencyclidine chez le rat. Les chercheurs ont utilisé un paradigme d’apprentissage inversé : l’animal doit modifier sa réponse lorsque la règle change.

Comme la lamotrigine, GSK2 et GSK3 ont empêché le déficit d’apprentissage inversé provoqué par la phencyclidine dans ce modèle. Le résultat soutient l’intérêt de ces molécules pour étudier une composante cognitive de la schizophrénie. Il ne démontre pas une efficacité chez les patients.

Le résumé de cette étude rappelle aussi que la lamotrigine a été évaluée chez des personnes atteintes de schizophrénie. Les essais cliniques n’ont pas permis une évaluation concluante de son efficacité, notamment en raison d’effets indésirables liés au composé et de la nécessité d’une augmentation progressive de la dose.

Une revue publiée en 2010 dans Schizophrenia Bulletin explique la difficulté du passage à l’humain. Les modèles de rongeurs associent des manipulations pharmacologiques, psychotomimétiques, génétiques ou neurodéveloppementales à des tests portant sur des processus psychomoteurs, cognitifs ou affectifs. L’élargissement de ces modèles a favorisé l’étude de nouvelles cibles, mais aussi le risque de faux positifs : des médicaments actifs chez l’animal peuvent ne pas fonctionner dans les essais cliniques.

Comment lire une annonce de nouveau traitement

Une annonce scientifique devient plus lisible quand on sépare la cible biologique, le modèle utilisé et le bénéfice mesuré. Quatre questions permettent de ne pas confondre hypothèse, résultat préclinique et traitement disponible :

1. Quel symptôme est ciblé? Un effet sur l’apprentissage inversé chez le rat ne correspond pas à une diminution des hallucinations chez une personne. Les symptômes positifs, négatifs et cognitifs doivent rester séparés.
2. À quel stade se trouve la molécule? Une activité préclinique, une entrée en essai clinique et une efficacité démontrée chez l’humain ne désignent pas le même niveau de preuve.
3. Quel résultat a été mesuré? Il faut distinguer un changement comportemental, un marqueur biologique et une amélioration clinique rapportée par les patients ou les soignants.
4. Quelle est la tolérance observée? Une dose active ne suffit pas. Il faut aussi examiner les effets indésirables, la durée du suivi et la capacité du traitement à conserver un bénéfice sans charge excessive.

Pour les pistes décrites ici, les niveaux de preuve restent hétérogènes. Les PAM de mGlu5 sont évalués dans des modèles animaux, tandis que GSK2 et GSK3 ont été étudiés dans un test précis chez le rat. Ces résultats peuvent orienter la recherche, mais ils ne justifient pas de présenter ces molécules comme des traitements établis de la schizophrénie.

Le mécanisme ouvre une piste; l’essai clinique tranche.